不知庭霰今朝落，疑是林花昨夜開。2024 年的第一個月，部分地區下起鵝毛大雪，科研人在努力完成 KPI 的同時注意保暖。
本週學術君繼續帶來 CNS 最新一週科研進展，助力大家勇攀科研高峰！
1.Cell Stem Cell：首個人眼結膜類器官，可用於藥物篩選和移植
結膜組織的功能障礙會導致失明。
2024 年 1 月 11 日，荷蘭皇家藝術與科學學院Hans Clevers教授團隊在Cell Stem Cell雜誌發表研究論文Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease。
該研究開發了第一個能夠模擬實際人類結膜功能的結膜類器官模型，發現了結膜中的一種新的細胞類型——簇狀細胞（tuft cells），這種簇狀細胞在過敏樣條件下更加富集，可能在過敏中發揮作用，有利於相關藥物篩選。同時人結膜類器官可以被移植到機械損傷的免疫缺陷小鼠結膜上，為攻克眼部疾病提供了新思路。
圖 1：來源Cell Stem Cell
2.Nature Genetics：解析人類膚色進化和多樣性的遺傳機制
非洲人群具有世界上最豐富的遺傳多樣性和表型多樣性。
2024 年 1 月 10 日，賓夕法尼亞大學Sarah A. Tishkoff教授團隊在Nature Genetics雜誌發表研究論文Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans。
該研究運用了兩種方法尋找與皮膚色素相關的候選單核苷酸突變（SNP），整合基因組學和功能基因組學對非洲人群膚色進行研究，發現 CYB561A3 是一個影響人類皮膚色素的新基因，它能夠調控線粒體呼吸和黑素生成相關的基因表達。研究揭示了人類膚色多樣性和適應性進化的遺傳機制，為更清晰地描述人類進化提供了理論基礎。
圖 2：來源Nature Genetics
3.Science Advances：利用奈米顆粒靶向細胞焦亡，治療創傷性腦損傷
全球每年有超過 5000 萬例創傷性腦損傷（TBI）患者，給家庭和個人帶來了沉重的身心負擔。
2024 年 1 月 10 日，南方科技大學劉洪梅等人在Science Advances雜誌發表研究論文Targeting pyroptosis with nanoparticles to alleviate neuroinflammatory for preventing secondary damage following traumatic brain injury。
該研究開發了一種奈米顆粒來遞送雙硫侖（DSF）——C-β-LG/DSF，發現 C-β-LG/DSF 選擇性地靶向小鼠損傷腦組織，增加 DSF 的積累，有效抑制了創傷性腦損傷（TBI）小鼠模型的細胞焦亡發揮神經保護作用，減輕小鼠創傷後的腦水腫和炎症反應，為減少 TBI 繼發性損傷提供了一種潛在方法。
圖 3：來源Science Advances
4.Science：上交大團隊揭示腫瘤內中性粒細胞的重程式設計路徑
大量研究顯示，中性粒細胞被認為是腫瘤免疫反應的關鍵參與者。
2024 年 1 月 12 日，上海交通大學黃來源及新加坡科技研究局Melissa S. F. Ng共同通訊在Science雜誌發表研究論文Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors。
該研究以胰腺腫瘤為樣本，在單細胞轉錄和空間解析度下研究了中性粒細胞的功能多樣性，證明了進入腫瘤的未成熟和成熟中性粒細胞經歷了不可逆的表觀遺傳、轉錄和蛋白質組學修飾，從而匯聚成一個獨特的、終末分化的 dcTRAIL-R1+狀態，其中腫瘤浸潤性中性粒細胞經過會聚重程式設計成為支持腫瘤生長的促血管生成中性粒細胞，發掘了靶向中性粒細胞用於癌症免疫治療的潛力！
圖 4：來源Science
5.Nature Aging：阿茲海默病難治的原因，竟是疾病分型太多
大量證據顯示，許多試驗藥物對一些阿茲海默病患者起作用，對另一些患者卻無效，其機制不明。
2023 年 1 月 9 日，阿姆斯特丹大學Pieter Jelle Visser教授團隊在Nature Aging雜誌發表研究論文Cerebrospinal fluid proteomics in Alzheimer’s disease patients reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles。
該研究檢測了來自 419 名阿茲海默病（AD）患者腦脊液樣本的眾多蛋白質，將 AD 患者分成了 5 種亞型，每種亞型的疾病發展風險和生存期不一樣，且都與獨特的基因突變相聯繫，新發現的亞型 3、4 是代表 RNA 失調和脈絡叢功能紊亂，為個性化的 AD 療法奠定了理論基礎。
圖 5：來源Nature Aging
6.Nature Metabolism：治療肥胖和糖尿病又出現新的靶點
棕色脂肪組織（BAT）在產熱、胰島素敏感性、分泌功能方面表現出高度異質性。
2024 年 1 月 8 日，美國新墨西哥大學健康科學中心Meilian Liu團隊在Nature Metabolism雜誌發表研究論文Depletion of JunB increases adipocyte thermogenic capacity and ameliorates diet-induced insulin resistance。
該研究檢測了 Jun 家族成員 JunB、c-Jun 和 JunD 在小鼠不同脂肪組織中的表達水平，發現了表達 AP1 轉錄因子 JunB，在肥胖中數量增加並被炎症誘導的非典型棕色脂肪細胞亞群。小鼠實驗表明 JunB 在調節 BAT 產熱和全身代謝穩態中起重要調節作用，JunB 的異常誘導是脂肪細胞異質性重組的重要機制，為預防和治療肥胖和糖尿病提供了新的靶點。
圖 6：來源Nature Metabolism
7.Nature Communications：吃得少不僅延緩大腦衰老，還延長壽命
大量研究表明，限制飲食（DR）能夠延緩衰老，其機制不明。
2024 年 1 月 11 日，美國巴克衰老研究所Lisa M. Ellerby及Pankaj Kapahi共同通訊在Nature Communications雜誌發表研究論文OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction。
該研究發現 mtd/OXR1 是限制飲食延長壽命所必需的，也是健康大腦老化所必需的。mtd/OXR1 的表達會隨著年齡的增長而下降，其缺失破壞了逆轉錄物的穩定性，導致機體蛋白質運輸不當和內溶酶體缺陷。果蠅和人類的多組學分析表明，Mtd/OXR1 的表達降低與衰老和神經系統疾病有關，聚焦該基因網路對攻克人類的腦老化和神經退行性疾病至關重要。
圖 7：來源Nature Communications
8.Scientific Reports：吃巧克力，能夠降低高血壓、心血管死亡等風險
目前，尚不清楚巧克力攝入量與高血壓之間的關係。
2024 年 1 月 10 日，紹興市人民醫院Weiliang Tang團隊在Scientific Reports雜誌發表研究論文Dark chocolate intake and cardiovascular diseases：a Mendelian randomization study。
該研究以 64945 名參與者為樣本，確定了 21 個獨立的 SNP 作為預測黑巧克力攝入量的遺傳變數，結果顯示攝入黑巧克力可以顯著降低原發性高血壓的風險，與攝入量較低的人相比，攝入量較高的人原發性高血壓的風險降低 27%，靜脈血栓栓塞風險降低 31%。
圖 8：來源Scientific Reports
9.Cancer Cell：揭秘致命腫瘤假扮神經元躲避治療的機制
膠質母細胞瘤是一種高度致命的腦癌類型，其治療療效甚微。
2024 年 1 月 10 日，韓國國家癌症中心Kyung-Hee Kim等人在Cancer Cell雜誌發表研究論文Integrated proteogenomic characterization of glioblastoma evolution。
該研究聚焦超過 100 名的膠質母細胞瘤患者在確診時以及初次治療後復發時的腫瘤樣本，首次利用蛋白質組學研究膠質母細胞瘤從可治療到耐藥的轉變過程，發現復發的膠質母細胞瘤細胞長成了神經元的樣子，且能和其他神經元建立連接，激酶 BRAF 可以作為阻止膠質母細胞瘤向抗藥性發展的關鍵治療靶點，為攻克致命癌症提供了新思路。
圖 9：來源Cancer Cell
10.Nature Communications：確定人體「表面器官」微生物群落的生物地理圖譜
目前，將多器官微生物組作為一個整體進行研究，其進展較少。
2024 年 1 月 10 日，香港中文大學於君及西安交通大學佘軍軍共同通訊在Nature Communications雜誌發表研究論文 Defining the biogeographical map and potential bacterial translocation of microbiome in human ‘surface organs’。
該研究收集了 33 名受試者的 7 個表面器官（口腔、胃、食道、小腸、闌尾、大腸和皮膚），分佈 53 個部位、共計 1608 個管腔粘膜、胃液和表面樣本，進行了人類全身的微生物組分析，揭示了胃、小腸和大腸粘膜腔樣本之間存在顯著的微生物異質性，增強了對人體微生物組的理解。
圖 10：來源Nature Communications
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參考文獻：
1. Bannier-Hélaouët M, Korving J, Ma Z, et al. Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease. Cell Stem Cell. Published online January 4, 2024. doi:10.1016/j.stem.2023.12.008
2. Feng Y, Xie N, Inoue F, et al. Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans. Nat Genet. Published online January 10, 2024. doi:10.1038/s41588-023-01626-1
3. Zhang X, Huang X, Hang D, et al. Targeting pyroptosis with nanoparticles to alleviate neuroinflammatory for preventing secondary damage following traumatic brain injury. Sci Adv. 2024;10(2):eadj4260. doi:10.1126/sciadv.adj4260
4. Ng MSF, Kwok I, Tan L, et al. Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science. 2024;383(6679):eadf6493. doi:10.1126/science.adf6493
5.Cerebrospinal fluid proteomics in Alzheimer’s disease patients reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles, Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-023-00550-7 , www.nature.com/articles/s43587-023-00550-7
6. Zhang X, Ding X, Wang C, et al. Depletion of JunB increases adipocyte thermogenic capacity and ameliorates diet-induced insulin resistance. Nat Metab. Published online January 8, 2024. doi:10.1038/s42255-023-00945-1
7. Wilson KA, Bar S, Dammer EB, et al. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. Nat Commun. 2024;15(1):467. Published 2024 Jan 11. doi:10.1038/s41467-023-44343-3
8. Yang J, Zhou J, Yang J, et al. Dark chocolate intake and cardiovascular diseases: a Mendelian randomization study. Sci Rep. 2024;14(1):968. Published 2024 Jan 10. doi:10.1038/s41598-023-50351-6
9. Kim KH, Migliozzi S, Koo H, et al. Integrated proteogenomic characterization of glioblastoma evolution. Cancer Cell. Published online January 1, 2024. doi:10.1016/j.ccell.2023.12.015
10. She JJ, Liu WX, Ding XM, et al. Defining the biogeographical map and potential bacterial translocation of microbiome in human ‘surface organs’. Nat Commun. 2024;15(1):427. Published 2024 Jan 10. doi:10.1038/s41467-024-44720-6