導讀

全球每年有超過 160 萬人因非小細胞肺癌（NSCLC）而喪生。這種癌症的發展在很大程度上受腫瘤微環境（TME）的影響，其中巨噬細胞是主要的組成部分，通過多種方式支持腫瘤的增長。

最近的研究表明，在肺癌中的巨噬細胞可以分為兩類：一種是胚胎發育過程中出現的常駐組織巨噬細胞（RTM），它們促進了組織重塑和腫瘤的侵襲性；另一種是由骨髓祖細胞產生的單核細胞衍生的巨噬細胞（mo-macs），它們主要通過抑制抗腫瘤免疫反應來促進腫瘤的生長。

長期以來，腫瘤浸潤的單核細胞和巨噬細胞一直被認為是導致免疫抑制和癌症進展的主要因素。然而，令人失望的是，迄今為止，所有針對這些細胞類型的治療方法在臨床上均以失敗告終。這主要源於我們對腫瘤中骨髓細胞程序的關鍵調節因子以及患者體內不同部位之間的異質性和患者之間的異質性缺乏基本了解。

2023 年 12 月 6 日，來自美國西奈山醫學院教授Miriam Merad的研究團隊在Nature雜誌發表了題為An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis的文章。

圖片來源：Nature

這項研究揭示了在人類和小鼠 NSCLC 中，白細胞介素 4（IL-4）是腫瘤浸潤單核細胞衍生的巨噬細胞表型的關鍵因子。

IL-4 源自骨髓嗜鹼性粒細胞和嗜酸性粒細胞，通過轉錄方式調控免疫抑制性腫瘤促進骨髓細胞的發育。IL-4Rα 阻斷抗體 Dupilumab（一種廣泛用於治療過敏和哮喘的藥物）與 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合治療顯示出顯著療效，為一種新型聯合療法提供了證據。

主要研究內容

早期骨髓祖細胞中 IL-4Rα 的靶向缺失可限制肺癌進展

作者利用單細胞 RNA 測序揭示了人類和小鼠 NSCLC 中高度一致的免疫圖譜，突顯了骨髓細胞的多樣性。研究發現了在早期腫瘤中發揮關鍵作用的 RTM，以及功能差異明顯的 mo-mac 群體。此外，研究還揭示了與免疫抑制相關的富含免疫調節分子的成熟樹突細胞，即 mregDC。IL-4 在調控免疫抑制性 mregDC 過程中起著重要作用，阻斷 IL-4 能顯著減少小鼠 KP 肺腺癌和 B16 黑色素瘤肺轉移模型中的肺腫瘤負荷（圖 1）。

圖 1 來源：參考文獻 1

骨髓中的局部 IL-4 信號傳導促進免疫抑制性髓系細胞生成

作者在研究中使用了 Il4ra-floxed 小鼠與 Ms4a3-cre 小鼠進行雜交。Ms4a3-cre 小鼠表達 Cre 在骨髓中的粒細胞-單核細胞祖細胞（GMP）中，表達高度短暫。通過這一雜交構建 Il4raΔMs4a3 小鼠，誘導了所有下游免疫譜系（主要是單核細胞、mo-macs 和中性粒細胞）中的 Il4ra 基因缺失，同時保留了 RTMs。

測序結果提示，Il4raΔMs4a3 中單核細胞表達了更高水平的與單核細胞成熟相關的基因，Il4raΔMs4a3 小鼠中粒單核前體細胞（GMP）的數量也明顯減少。且在 Il4raΔMs4a3 荷瘤小鼠的 GMP 亞群中，發現 pSTAT6 的表達增加（圖 2）。

圖 2 來源：參考文獻 1

骨髓中的 2 型粒細胞可以調控 IL-4 的分泌並對腫瘤產生影響

進一步的，作者發現荷瘤小鼠骨髓中產生的幾乎所有 IL4-eGFP 都源自嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞，這兩者構成了骨髓中的約 5% 細胞，且這兩類細胞在 TH2 驅動的炎症反應中迅速積累。而通過耗竭嗜鹼性粒細胞，發現其可以降低腫瘤負荷，且伴隨著骨髓中 GMP 的減少，這進一步導致了肺單核細胞和肺 mo-mac 的減少（圖 3）。

圖 3 來源：參考文獻 1

IL-4Rα 阻斷能增強 NSCLC 患者的免疫治療反應

基於以上發現，作者將 IL-4Rα 抑制劑 dupilumab 與 PD-1/PD-L1 阻斷抗體聯合治療 NSCLC。通過對患者進行的腫瘤活檢顯示 TME 發生重塑，CD8+ T 細胞、活化樹突狀細胞和 B 細胞擴增，表明 T 細胞啟動和細胞毒性免疫能力增強（圖 4）。

圖 4 來源：參考文獻 1

結語

這項研究通過使用條件基因敲除小鼠，揭示了 IL-4 在癌症免疫抑制性骨髓生成中的關鍵作用。研究表明，僅清除骨髓中早期骨髓祖細胞中的 IL-4 受體 IL-4Rα 就足以減輕腫瘤負荷，而清除下游成熟骨髓細胞中的 IL-4Rα 則沒有效果。

進一步，研究團隊啟動了一項臨床試驗，採用 IL-4Rα 阻斷抗 Dupilumab 與 PD-1/PD-L1 檢查點阻斷聯合給藥，治療復發或難治性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。結果顯示，Dupilumab 的加入減少了循環單核細胞，增加了腫瘤浸潤性 CD8+ T 細胞，其中六分之一的患者在治療兩個月後出現了幾乎完全緩解的臨床結局。

這項研究不僅明確了 IL-4 在調控免疫抑制性骨髓生成中的核心作用，而且確定了一種新型的人類免疫檢查點阻斷聯合療法。同時，研究強調了癌症是一種全身性疾病，擺脫了「頭痛醫頭，腳痛醫腳」的固有思維，為未來癌症治療提供了有益的啟示。這一發現為改善腫瘤治療方法提供了潛在的創新途徑，值得在進一步的研究和臨床實踐中深入探討。

題圖來源：站酷海洛

參考文獻：

1、 LaMarche NM et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature (2023).

2、 Loyher PL et al. Macrophages of distinct origins contribute to tumor development in the lung. J. Exp. Med (2018).