文|创瞰巴黎 Agnès Vernet
编辑|Meister Xia
导读
在RNA技术崛起的时代，医学领域的希望和挑战并存。本文揭示了制备RNA所面临的技术和产业难题，特别是在生产原料、工艺流程、产能短缺等方面。全球对药用RNA需求激增，但供应链短缺，产能不足。以新冠疫苗为例，提出了生产过程中DNA模板、RNA聚合酶等关键原料的不足问题。同时，介绍了法国在应对这一挑战上的努力，从资金支持到产业研发，为读者呈现了一个迫在眉睫的问题：如何确保RNA技术的可持续发展和大规模应用，以满足医学领域的迫切需求？
一览：
- 在医学的许多细分领域， RNA都颇具应用潜力。但生物法制备RNA面临技术发展和产业发展的双重难关，未来尚不明朗。
- 生产药品级RNA，每项生产流程都必须通过GMP认证（良好生产规范认证）。全世界能够达到GMP标准的DNA模板制造商非常少。美国的厂家产品供不应求，购买需等待数月时间。
- 层出不穷的科研成果和工艺创新，有望克服上述挑战。
- 全球医药市场规模已超过1.3万亿美元。随着新型生物技术的上市和普及，这一数字将暴涨到4.8万亿美元，对各国的医疗系统而言可谓是天文数字。因此，成本控制决定着生物疗法未来的成败。
在医学的许多细分领域， RNA都颇具应用潜力。然而想要让这种生物分子发挥作用，带给患者福音，提高产量势在必行。目前，生物法制备RNA面临技术发展和产业发展的双重难关，未来尚不明朗。
新冠疫情期间，世界各地的mRNA疫苗产量高达数十亿剂，但这并不意味着全球生产体系已经完备。药用RNA的临床试验接连不断，探索RNA治疗癌症、遗传疾病、潜伏疾病的潜力。现在的产能远不能满足未来的需求。药用RNA包括mRNA——新冠疫苗的活性物质，还包括反义RNA、RNA效应因子——能阻断或激活特定的生物过程。药用RNA分子的研发进行得如火如荼，但产能和生产技术却跟不上步伐。
产能缺口究竟有多大？讨论这一点之前，让我们先来了解人工制备RNA的工艺：首先，用DNA模板和RNA聚合酶在生物体外合成所需的RNA，然后使用色谱柱纯化RNA（纯化的原理是物质分子的亲和性差异或pH值差异），最后将RNA分子与载体分子结合，保证其在进入细胞的过程中不被分解。
01 供不应求的生产原料
生产药品级RNA，从DNA模板制备开始的每项生产流程都必须通过GMP认证（良好生产规范认证）。GMP认证层层把关，标准十分严格，目的是确保患者安全。全世界能够达到GMP标准的DNA模板制造商非常少，而且没有一家在欧洲。美国虽然有，但其产品供不应求，购买需等待数月时间。目前全球DNA模板需求量很大，但供应极其短缺，且因新冠疫情雪上加霜。鉴于此，法国新冠疫情恢复计划（France Relance）为总部位于贝桑松的企业RD Biotech提供了200万欧元的资金，建设占地1000余平米的GMP标准DNA生产基地。
用于读取DNA模板、合成RNA的RNA聚合酶，同样存在供求矛盾。然而，酶的生产销售监管较为严格，故一些制药企业倾向于自行生产RNA聚合酶，以保障供应。
RNA的生产还需要大量的耗材，如过滤器、塑料包装等，而耗材的主要生产商也在欧洲之外。一旦新的疫情爆发、边境封锁，很可能出现断供的情况。全球知名试剂生产商和供应商默克正计划在法国阿尔萨斯的莫尔斯海姆新建一个无菌塑料包装生产线，专门供应疫苗生产。
02 工业创新
为应对种种新动态，产业界开始研发新型RNA制备工艺：让酵母分泌RNA，体外合成转为体内合成。这种工艺有诸多优点。首先，酵母会天然地产生RNA聚合酶，无需人工合成。其次，传统工艺需大量使用乙醇，存在爆炸隐患，新工艺可避免。第三，由于细胞本身具有保证转化准确性的多重机制，以抵消单个RNA聚合酶的错误率，所以制备出的RNA质量更优。酵母细胞甚至还能合成更长链的RNA，在组合疫苗特别是多联流感疫苗等成分更复杂的疗法中充当活性物质。酵母生成的RNA在胞内仍可以进行修饰，使其更容易被人体所接收，增加其注入人体细胞后的存续时间和效力。
目前，法国正大力研发此类新型RNA制备工艺。法国政府的“生物医学增产降本”大挑战项目（Grand Défi）已出资140万欧元。该项目由法国奥尔良大学教授Chantal Pichon主导，法国国家科学研究中心（CNRS）分子生物学中心承接，联手法国国家健康与医学研究院、法国国家农业食品与环境研究院，以及法国企业Polythéragène和制药巨头赛诺菲巴斯德，预计将在三到五年内实现产业化。赛诺菲收购了美国生物技术公司Translate Bio，还规划在其位于里昂的Marcy-l’étoile工厂中设立RNA产线，充分体现对RNA工艺研发的蓬勃兴趣。
03 可承受的价格
除了工艺研发，还有一些科研项目致力于同步提升RNA疫苗的疗效和经济性：一方面让RNA分子更准确地抵达患者靶细胞，减少在人体内不必要的扩散，降低副作用，另一方面减少用药剂量，从而为患者节省治疗费用。
对于RNA疗法乃至所有生物疗法，价格都是一个不容忽视的问题。新冠疫苗所需的RNA量很小，然而治疗癌症所需的量则远远超过新冠疫苗。在药物研发资金投入、生产成本、市场可承受价格三方面之间找到平衡，是生物医药界的老难题。全球医药市场规模已超过1.3万亿美元，随着新型生物技术的上市和普及，这一数字将暴涨到4.8万亿美元，对各国的医疗系统而言可谓是天文数字。如果这种趋势继续下去，生产出来的新药将找不到销路。因此，成本控制决定着生物疗法未来的成败。
为了将创新疗法价格控制在可接受的水平，学界和制药业正积极开发成本更低廉的制备技术，同时兼顾患者安全。法国在其生物疗法和创新疗法生物生产加速战略框架中，明确表示大力支持生物疗法发展。该战略由法国未来投资计划提供资金，并由法国总统在2030年卫生创新计划的演讲中正式宣布，以期让法国在这一领域保持领先地位。
注：法国新冠疫情恢复计划（France Relance）是一系列总额约1000亿欧元的投资计划（其中约400亿欧元来自欧盟），自2020年以来由政府推动，主要围绕生态转型、竞争力和凝聚力三大组成部分展开，重点关注经济工业振兴、脱碳、劳动力技能素质提升等方面。