文｜氨基观察
当变现的压力渐长时，biotech的出路并不复杂：砍掉与主业无关的枝蔓，收缩公司规模，然后用最聚焦的方式研发创新。
但对于bigpharma而言，却是另外一个剧本。
专利悬崖的存在，导致越是辉煌的药企，越需要持续高额的研发投入，去应对未来的“危机”。
毕竟，药企如果拥有一个明星药物，那么在早期这个药物可以为药企带来高昂的回报，一旦其面临专利悬崖，这个药物的销售额就会变成一个“天坑”。
药企若是没有新药物来填补这一“天坑”，业绩不可避免出现下滑。也正因此，药企需要提前应对，投入高额的研发费用，避免滑铁卢的出现。
研发烧钱是所有人都知道的事情，但似乎并没有人清楚地知道，“高额”研发费用对应的数字将会是多少。
日前，默沙东给出了一个刷新广大药企认知的金额：305亿美元。这是有史以来，第一家年研发费用超过300亿美金的药企。
这也告诉我们，药企之间的竞争，的确是一场综合能力试炼，不仅需要洞察市场需求、开发与之匹配的应用和做好商业化的能力。更重要的是，你还需要拥有常人无可比拟的“钞能力”。
/ 01 / 年研发投入跨过300亿美金大关
正常情况下，一家药企的研发费用会与营业收入相匹配。如下图所示，老牌跨国大药企的研发费用率，通常介于15%上下。
这意味着，即便药企营收超过1000亿美元，研发费用绝对数也只是在150亿美元左右。
但实际上，除了辉瑞于2022年因为特殊的新冠疫苗/口服药助攻，成功跃过千亿美金门槛，暂时没有药企达成这一目标。因此，大药企的研发费用，大部分介于100亿美元之下。
已经公布2023年财报的药企中，默沙东的研发费用遥遥领先。很显然，默沙东打出了非常规组合拳。2023年，其营业收入为601亿美金，但研发费用达到了305亿美金，占比超过50%。
看似极高的费用率，原因并不难解释，默沙东拥有极大的增长焦虑。目前，K药仍是公司的核心收入来源。2023年，K药收入达到250亿美元，占总收入的比重达到41%。
然而，一个残酷的现实是，K药的专利将于2028年到期。在此之前，默沙东管线中能够媲美K药的潜力选手，并没有出现。
2023年，公司收入规模第二大的是HPV疫苗，为88.86亿美金。事实上，HPV疫苗的放量也进入了尾声阶段。目前，其核心增量来自于中国女性市场。明年国产9价HPV疫苗或将面世，这会极大冲击默沙东的市场份额。
纵观其管线，暂时没有太能打的选手，因此默沙东必须大力出奇迹。
/ 02 / 增加管线深度和广度
对于药企来说，研发（Research&Development）实际上涉及两个完全不同的步骤：研究和开发，研究是设计出药物，开发则是临床开发。
一家药企真正立身之点，当然是D、R并重，这也是默沙东应对焦虑的方式。可以看到，增加的研发费用，一方面在于“研发”部门的投入增加。
默沙东提及，公司不仅扩大了研发部分的员工规模，并且在薪酬和福利方面也有所增加。这导致了研发费用的增长。
另一方面，则在于临床开发的投入增加。这一点，在默沙东管线的深度和广度方面，就能窥探一二。
截至2022年12月30日，默沙东位于3期临床管线，主要以K药联合疗法为主，“搭档”主要是热门的小分子药物和免疫检查点抑制剂，包括仑伐替尼、CTLA-4、LAG-3等。
到了2023年末，公司处于3期临床的肿瘤管线，覆盖面得到了显著提升。公司3期临床的肿瘤管线，增加到了14款。
从机制来看，这些管线仍是以开发K药联合疗法为主，但覆盖面得到了显著提升。
一方面，在最为热门的ADC领域，默沙东正在逐渐补齐其短板。目前，公司有2款ADC药物进入三期临床，分别是与第一三共合作研发的HER-3ADC药物MK-1022，以及与科伦博泰合作研发的TROP-2 ADC药物MK-2870。
另一方面，在肿瘤疫苗方面，默沙东开始引领发展。当前，其与Moderna联合开发的mRNA疫苗V940也推进到了3期阶段。
与此同时，公司在更多新机制药物方面也有了进展。例如，默沙东布局的LSD1抑制剂MK-3543与K药联合开发的临床，也浮出了水面。
根据默沙东规划，2024年还将启动更多的3期试验，进一步增加管线的深度和广度。这意味着，其研发高投入的态势还将延续。
/ 03 / 并购&合作花了165亿美金
当然，单纯的自主研发，并不会造成如此高额的研发费用。
诺和诺德是最好的对比。虽然司美格鲁肽眼下成为药王的强有力角逐者，但诺和诺德的研发投入一直并不高。2013年以来，其研发总投入282.25亿美元，不及默沙东去年一年的投入。
默沙东之所以研发费用高企，核心原因在于：合作&并购。
上文提及，默沙东与第一三共合作的HER-3 ADC药物是3期临床的“新面孔”。这就得益于合作引进策略。
去年10月，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。
根据合作条款，默沙东需要向第一三共支付40亿美元的预付款以及未来24个月内15亿美元的持续付款。根据公司第四季度财报来看，默沙东已经支付了两笔付款，因此带来55亿美元的研发费用支出。
除了管线合作，去年默沙东还完成了多起并购。
其中，最大的是完成对Prometheus的并购，总额达到了108亿美元。通过该笔收购，默沙东囊括了Prometheus的TL1A抗体PRA023，在IBD领域卡住了身位。
上文提及的LSD1抑制剂，也是默沙东收购而来。2022年11月，默沙东以13.5亿美元的价格收购了Imago BioSciences，获得起核心管线LSD1抑制剂。2023年，上述两笔收购为默沙东贡献了114亿美元的支出。
正是因为大力度的引进和并购，使得默沙东的研发支出在所有药企中，位居前列。
/ 04 / 等待中国的超级公司
对于大药厂来说，“买买买”是常规操作。有太多成功的例子告诉大药厂们，没有什么增长烦恼，是收购一家Biotech解决不了的。如果有，那就多收购几家。
所以，遭遇专利悬崖困境的默沙东，必然会重拳出击。在第四季度的电话会议上，默沙东表示，仍在市场上寻找10亿美元至150亿美元的交易机会。
无论并购能否助力大药厂走出危机，一个显而易见的结论是，医药领域的竞争会在某些层面，有利于资金雄厚、本身就已聚集海量资源的大公司。
这也是为什么，过去20年，头部跨国大药企格局始终相对固化的原因。对于国内医药行业来说，现在显然还没有到出现超级巨头的阶段。
截至目前，从创新药大浪潮中赚到钱的几乎都是 “卖铲子” 的公司，而并非真正下场做药的公司。
但是，随着时间的推移，我们已经能够看到一些迹象。新生代企业中，包括百济神州等企业，收入规模在持续加速，亏损在大幅缩小；而在老一代的传统药企中，包括恒瑞医药等也在加快创新追赶的步伐。
接下来，我们需要做的就是等待。
等待技术实力足够强、造血能力足够强的创新药企出现，然后成为真正的巨头。