導讀
母嬰互動在很大程度上被認為是一種合作模式，因為母體和胎兒都對彼此的健康和生存至關重要。懷孕提高了母體對代謝的需求，以此增加胎兒生長發育所需的營養。儘管如此，胎兒本身也會尋求比母體提供的更多的資源。
因此，在懷孕的背景下，這種由基因驅動的對母體資源的「衝突」是隨著大約 1.5 億年前第一個胎盤哺乳動物的出現而進化獲得的。與胎盤形成共同進化的基因組印記和胎盤激素的產生代表了兩種重要的機制，被認為是介導胎兒對母體生理的「操縱」，以使胎兒本身受益。
迄今為止的大多數研究表明，印跡基因在調節胎盤對胎兒的營養供應或通過母體的行為調控胎兒資源獲取方面發揮了關鍵作用。然而，目前還缺乏胎盤印跡或激素作為胎兒對母體資源進行操縱的直接證據。
2023 年 7 月 11 日，來自劍橋大學的Amanda N. Sferruzzi-Perri和Miguel Constância團隊在Cell Metabolism雜誌發表了題為Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene的文章，他們的研究發現胎兒利用從父親那裡繼承的「貪婪」基因「遠端控制」媽媽在懷孕期間釋放盡可能多的營養。兩人處於營養拉鋸戰中，母親的身體希望胎兒存活下來，但為了自己的健康，需要保持足夠的葡萄糖和脂肪在她的系統中循環，以便能夠分娩、母乳餵養和再次繁殖。
胎兒和胎盤生理學教授、該論文的共同資深作者Amanda Sferruzzi-Perri教授說：「這是第一個直接證據，表明從父親那裡遺傳的基因正在向母親發出信號，將營養轉移到胎兒身上。」
圖片來源：Cell Metabolism
主要研究內容
胎盤內分泌細胞 Igf2 缺失導致胎兒低血糖和生長受限
胰島素樣生長因子 2 (Igf2) 是一種父方表達的印跡基因，母方基因複製被表觀遺傳機制沉默。為了更好地了解胎盤 Igf2，特別是胎盤內分泌細胞的 Igf2 如何調節母體資源分配，研究人員首先構建了胎盤內分泌細胞特異性敲除 Igf2 的小鼠模型，旨在測量胎盤內分泌細胞 Igf2 缺失對母體代謝的影響及其對胎兒發育的影響。
研究結果表明，胎盤內分泌細胞中 Igf2 的特異性缺失導致產仔數減少和胎兒生長受限，他們進一步的分析發現這種胎兒生長受限不是由於胎盤形態的嚴重缺陷造成的，而是通過改變胎兒葡萄糖的獲取來調控胎兒生長。
圖片來源：Cell Metabolism
胎盤 Igf2 缺失導致母體胰島素抵抗反應受損
妊娠期間自然發生的母體胰島素抵抗的短暫狀態，是胎兒獲得充足葡萄糖的主要機制。體內代謝耐受性試驗顯示，胎盤 Igf2 缺失母鼠並沒有出現糖耐受和胰島素耐受；相反，與未懷孕的母體相比，葡萄糖耐量和胰島素敏感性閾值處於相似水平。此外，胎盤 Igf2 缺失後母鼠體內膽固醇、三酸甘油酯和遊離脂肪酸的循環水平也沒有像妊娠對照組那樣增加，而是與未懷孕母鼠的水平保持相似。
母體的胰島素抵抗通常由胰腺胰島素分泌的增加來補償，這至少在一定程度上是通過懷孕期間 b 細胞團的擴大來實現的。他們發現，雖然妊娠期母鼠胰腺重量增加，但胎盤 Igf2 缺失母鼠胰腺 b 細胞體積沒有增加，與未懷孕母鼠相似。總之，這部分資料表明，胎盤 Igf2 控制著母體的代謝適應，並支持胎兒的營養獲取和生長。同時，他們的研究還發現，母體循環中的部分激素水平直接或間接地受到胎盤 Igf2 的調控，並可能導致母體代謝的改變。
圖片來源：Cell Metabolism
胎盤因子對胎盤 Igf2 缺失母鼠代謝障礙的影響
為了進一步探索 Igf2 缺失的胎盤代謝反應，並確定胎盤分泌蛋白介導胎盤 Igf2 缺失母鼠代謝功能的障礙，他們獲取了實驗組和對照組小鼠胎盤內分泌細胞的大量原代培養物，並進行蛋白質組學分析。共有 1408 種蛋白質被檢測到，包括已知的分泌蛋白-胎盤乳原/催乳素家族成員 (如 PRL3B1、PRL8A8 和 PRL7A1) 和妊娠特異性糖蛋白 (如 PSG16、PSG21 和 PSG23) 和 IGFBPs (如 IGFBP6 和 IGFBP7)。
此外，一些蛋白表現出不同的表達模式。在胎盤 Igf2 缺失小鼠中鑑定到 125 個獨特的蛋白質，在對照組鑑定到 165 個獨特的蛋白質。對上述 290 個蛋白質進行功能富集分析發現，胎盤 Igf2 缺失小鼠獨特的蛋白主要與翻譯、細胞粘附、細胞遷移、細胞外泌體和信號素受體結合等通路相關。
圖片來源：Cell Metabolism
胎盤代謝功能障礙在成年後代中的影響
胎盤印跡的干擾能使後代在以後的生活中罹患代謝疾病的直接證據目前仍是缺乏的。利用他們獨特的胎盤特異性基因操作的優勢，他們還評估了兩組小鼠斷奶後飼餵正常餌料或高糖高脂肪飼料 (HSHFD) 的代謝健康和身體組成。
值得注意的是，與對照組相比，無論出生後的飲食或性別，胎盤 Igf2 缺失母鼠後代都具有胰島素抵抗。雖然在正常飼養條件下，胎盤 Igf2 缺失母鼠和對照後代之間的肥胖沒有差異，但在 HSHFD 條件下，胎盤 Igf2 缺失母鼠的後代的肥胖率顯著增加。
這部分的資料表明，胎盤 Igf2 缺失在成年後代中具有誘導重程式設計效應，其後代均具有胰島素抵抗的程序，並通過致肥性飲食增加了肥胖的易感性。
圖片來源：Cell Metabolism
結語
綜上所述，在該研究中，他們刪除了一種名為 Igf2 的重要印記基因的表達，該基因為製造一種名為「胰島素樣生長因子 2」的蛋白質提供了指令，與負責在我們的循環中製造和控制葡萄糖水平的激素胰島素類似，該基因促進胎兒生長，並在胎兒組織的發育中起著關鍵作用，包括胎盤、肝臟和大腦。
圖片來源：Cell Metabolism
2021 年 12 月 27 日，Miguel Constancia團隊在Development Cell雜誌上發表了題為The imprinted Igf2-Igf2r axis is critical for matching placental microvasculature expansion to fetal growth的研究性論文，同樣揭示了一場在子宮內發生的爭鬥：在小鼠中，胎盤血管對 IGF2 的反應是由一種稱為 IGF2R 的蛋白質介導的。產生 IGF2 和 IGF2R 的兩個基因是印記基因，即通過分子開關基因識別其親本來源，並可以打開或關閉基因的過程。只有從父親那裡繼承來的 igf2 基因複製是活躍的，而只有從母親那裡繼承來的 igf2r 基因複製是活躍的，從而胎盤發育與胎兒生長相匹配。
圖片來源：Development Cell
該論文的通訊作者Miguel Constância博士表示，「關於印記基因的一個理論是，父系表達的基因是貪婪和自私的，他們想從母親那裡提取儘可能多的資源，但是母體表達的基因可以制衡這些需求。在我們的研究中，父親的基因驅動胎兒對更大血管和更多營養的需求，而胎盤中的母親基因試圖控制她需要提供多少營養。這是一場拔河比賽，一場基因組層面的兩性之戰」。
該團隊還提到：接下來的研究需要了解胎盤激素是如何受 Igf2 控制的，以及這些激素的作用。因此，未來的研究可以幫助科學家發現針對胎盤的新策略，以改善母親和嬰兒的健康狀況。
題圖來源：站酷海洛
參考文獻：
1. Lopez-Tello et al., Fetal manipulation of maternal metabolism is a critical function of the imprinted Igf2 gene. 2023, Cell Metabolism.
2. Aykroyd, et al., (2020). Igf2 deletion alters mouse placenta endocrine capacity in a sexually dimorphic manner. J. Endocrinol. 246, 93–108
3. Napso, T., et al. (2021). Placental secretome characterization identifies candidates for pregnancy complications. Commun. Biol. 4, 701.