古語有言，立春結束後，便是從此雪消風自軟，梅花合讓柳條新，讓我們對新春拭目以待。本週學術君繼續帶來 CNS 最新一週前沿進展，助力大家勇攀科研高峰！
1.Nature Plants：多細胞生物人造染色體出現新突破
釀酒酵母作為單細胞真核生物，其染色體被成功合成。然而，多細胞生物相關進展甚微。
2024 年 1 月 26 日，北京大學生命科學學院焦雨鈴課題組等多個單位聯合在Nature Plants雜誌發表研究論文 A designer synthetic chromosome fragment functions in moss。
該研究以再生效率高、單倍體世代佔主導，且具有較高的同源重組能力的模式生物小立碗蘚（Physcomitrium patens）為對象，對基因組進行簡化，刪去重複序列，完成了首個多細胞植物染色體的部分設計與合成，獲得完全替換成功的合成株系 semi-syn 18L，其發育情況與野生型在各個發育階段表型類似，對高鹽和乾旱耐受性也無明顯差異。
圖 1：來源Nature Plants
2.Cell：破解妊娠期代謝重要謎題
了解妊娠期代謝情況，有助於理解人類妊娠併發症，並加以診斷及干預。
2024 年 2 月 1 日，中國科學院動物研究所黃仕強等多個團隊聯合在Cell雜誌發表研究論文 A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy。
該研究採集了食蟹猴分別在非妊娠期，妊娠早期、中期與晚期的 23 種組織器官的 273 份樣本，利用液相色譜-質譜（LC-MS）技術鑑定了樣本中的代謝物和各自組織器官間代謝偶聯的變化，發現 23 種組織器官共享了 91 種差異代謝物，其中妊娠期胎盤中升高的皮質酮可能對胎盤生長、發育和功能有重要的調控作用。
圖 2：來源Cell
3.Cell Stem Cell：開發第一個 3D 列印的功能性人腦組織
目前，列印像大腦結構這樣的軟組織仍然存在困難。
2024 年 2 月 1 日，威斯康星大學麥迪遜分校張素春團隊在Cell Stem Cell雜誌發表研究論文 3D bioprinting of human neural tissues with functional connectivity。
該研究利用水平列印方式將腦細胞（iPSC 分化而來的神經元）放置在更柔軟的 「生物墨水」 凝膠中，開發出了第一個 3D 列印的功能性人腦組織，其中神經元和膠質細胞在組織層內和層間形成功能連接，可以像典型的人腦組織一樣生長和發揮作用，給研究大腦和治療廣泛的神經系統和神經發育障礙（例如阿茲海默病和帕金森病）提供了新的技術支持！
圖 3：來源Cell Stem Cell
4.Cell Metabolism：發現 FGF21 是腫瘤免疫治療新靶點
深入解析腫瘤免疫治療的機制對於提高免疫治療的成功率至關重要。
2024 年 2 月 2 日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院桂俊團等多個單位聯合在Cell Metabolism雜誌發表研究論文 Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+ T cells。
該研究發現腫瘤分泌的成纖維細胞生長因子 21（FGF21）是新型「分泌免疫檢查點」，其在多種腫瘤細胞中異常高表達，表達水平與腸癌等腫瘤患者的預後呈顯著負相關。FGF21 通過調控 CD8+T 細胞膽固醇代謝，致使 CD8+T 細胞功能耗竭，進而限制抗腫瘤免疫應答，相關動物實驗提示 FGF21 是一個安全有效的潛在免疫治療靶點。
圖 4：來源 Cell Metabolism
5.GeroScience：無需刻意禁食，僅少吃這種氨基酸，即能顯著延長壽命
異亮氨酸是人體必需的氨基酸之一，只能從外界食物中獲取。
2024 年 2 月 2 日，澳洲莫納什大學 Tahlia L Fulton 等人在GeroScience雜誌發表研究論文 Short-term fasting of a single amino acid extends lifespan。
該研究先給果蠅餵食完整的飲食 1、2、3、5 周，再將限制異亮氨酸餵養 1、3、5、7 天，系列結果顯示短期限制異亮氨酸攝入，可顯著延長果蠅壽命。對 3、5 周齡的果蠅進行 7 天的異亮氨酸限制，可以顯著延長果蠅的壽命，平均壽命延長 5%，死亡風險降低 35%，並提高果蠅的抗應激能力。該方法比傳統間歇性禁食更容易實現，為延長壽命和促進健康老齡化提供了新思路。
圖 5：來源GeroScience
6.Aging：這種多肽或是阿茲海默病的剋星
GV1001 可以改善中度至重度痴呆症患者的認知功能，其機制不明。
2024 年 1 月 31 日，韓國漢陽大學高成浩教授團隊在Aging雜誌發表研究論文 GV1001 reduces neurodegeneration and prolongs lifespan in 3xTg-AD mouse model through anti-aging effects。
該研究發現 GV1001 治療顯著降低了 3xTg 阿茲海默病小鼠大腦中 a-β1-42 和 BACE 的表達，抑制澱粉樣蛋白 β 和 tau，具有多重抗衰老作用，包括減少神經退行性變、齒狀回萎縮等，並且可以延長小鼠的的壽命，具有抑制阿茲海默病發病的潛力。
圖 6：來源Aging
7.Nature: 國內首篇Nature鐵死亡論文, 揭示膽固醇前體決定鐵死亡敏感性
鐵死亡在癌症、神經退行性疾病和器官缺血再灌注損傷等多種病理生理條件中發揮著重要作用。
2024 年 1 月 31 日，同濟大學醫學院/附屬第十人民醫院王平教授團隊在Nature雜誌發表研究論文 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity。
該研究利用全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，首次發現並揭示了遠端膽固醇合成通路關鍵酶通過調控 7-脫氫膽固醇（7-DHC）的水平來調控鐵死亡敏感性的機制。表明了通過藥物靶向 EBP 阻斷內源性 7-DHC 的生物合成，可以誘導鐵死亡並抑制腫瘤生長；抑制 DHCR7 增加 7-DHC 水平，能夠有效促進癌症轉移和減緩腎臟缺血再灌注損傷的進展。
圖 7：來源 Nature
8.Nature Communications：開發聲動力學療法，治療幽門螺桿菌感染
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）感染可導致各種併發症，包括慢性胃炎、胃潰瘍甚至胃癌。
2024 年 1 月 29 日，中國科學技術大學陽麗華團隊在Nature Communications雜誌發表研究論文 A nanoparticle-based sonodynamic therapy reduces Helicobacter pylori infection in mouse without disrupting gut microbiota。
該研究開發了一種奈米顆粒介導的聲動力療法 ——Ver-PLGA@Lecithin，與超聲暴露（0.5 W/cm2，持續 10 分鐘）聯合使用，能有效地促進感染了幽門螺桿菌的雌性小鼠模型產生活性氧（ROS）並殺死了幽門螺桿菌，可降低發生耐藥性的風險，並將對腸道微生物群的干擾降至最低，為基於抗生素療法的幽門螺桿菌感染療法提供了新的技術支持！
圖 8：來源Nature Communications
9.Science: 教科書級別的發現，解析果蠅感知甜味的分子機制
果蠅味覺受體（gustatory receptor，GR）識別糖分子併產生味覺信號的機制仍有待闡明。
2024 年 2 月 2 日，浙江大學基礎醫學院/醫學院附屬第四醫院郭江濤團隊等多個單位聯合在Science雜誌發表研究論文 Structural basis for sugar perception by Drosophila gustatory receptors。
該研究利用單顆粒冷凍電鏡技術首次解析了未結合糖分子（apo 態）和結合糖分子的 GR43a 和 GR64a 的高解析度結構，結合電生理、鈣成像、分子動力學模擬等實驗，揭示了糖分子激活果蠅甜味受體 GR 的分子機制，為深入研究昆蟲感知外界信號的分子機制奠定了理論基礎。
圖 9：來源Science
10.Science: 無需蛋白質, 開發基於 RNA 核酶的基因編輯工具
目前，基因編輯工具形式多樣，但仍存在不足。
2024 年 2 月 1 日，清華大學生命學院劉俊傑團隊在Science雜誌發表研究論文 Hydrolytic endonucleolytic ribozyme (HYER) is programmable for sequence-specific DNA cleavage。
該研究首次報道了一種催化性 RNA(核酶)—HYER(水解型內切核酶)，可序列特異地切割 RNA 和 DNA 底物，即在真核細胞基因組中引入雙鏈斷裂併產生編輯。無需蛋白核酸酶的參與，HYER 的底物識別和切割均由 RNA 分子實現，拓寬了對 「RNA 世界 」 假說和 RNA 催化功能的理解，有望成為繼 CRISPR 之後的新一代的基因編輯工具。
圖 10：來源 Science
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參考文獻
1. Chen, LG., Lan, T., Zhang, S. et al. A designer synthetic chromosome fragment functions in moss. Nat. Plants (2024).
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Yu D, Wan H, Tong C, et al. A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy. Cell. 2024;187(3):764-781.e14. doi:10.1016/j.cell.2023.11.043
3. Yan Y, Li X, Gao Y, et al. 3D bioprinting of human neural tissues with functional connectivity. Cell Stem Cell. 2024;31(2):260-274.e7. doi:10.1016/j.stem.2023.12.009
4. Hu C, Qiao W, Li X, et al. Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8+T cells. Cell Metab. Published online January 23, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.01.005
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6. Park HH, Kwon HS, Lee KY, et al. GV1001 reduces neurodegeneration and prolongs lifespan in 3xTg-AD mouse model through anti-aging effects. Aging (Albany NY). Published online January 31, 2024. doi:10.18632/aging.205489
7. Li Y, Ran Q, Duan Q, et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature. Published online January 31, 2024. doi:10.1038/s41586-023-06983-9
8. Liu T, Chai S, Li M, et al. A nanoparticle-based sonodynamic therapy reduces Helicobacter pylori infection in mouse without disrupting gut microbiota. Nat Commun. 2024;15(1):844. Published 2024 Jan 29. doi:10.1038/s41467-024-45156-8
9. Ma D, Hu M, Yang X, et al. Structural basis for sugar perception by Drosophila gustatory receptors. Science. Published online February 2, 2024. doi:10.1126/science.adj2609
10. Liu ZX, Zhang S, Zhu HZ, et al. Hydrolytic endonucleolytic ribozyme (HYER) is programmable for sequence-specific DNA cleavage. Science. 2024;383(6682):eadh4859. doi:10.1126/science.adh4859