【引入】

俗話說一胖「毀」所有。大量研究表明肥胖和超重與多種疾病密切相關。最新一項超 260 萬人的隨訪研究，再次證明肥胖/超重與 18 種癌症密切相關，BMI 越高，患癌風險以及患癌的死亡風險越高^[1]。

肥胖促進癌症發生的原因何在？近日，代謝領域頂刊Cell metabolism發表最新研究 CD36 maintains lipid homeostasis via selective uptake of monounsaturated fatty acids during matrix detachment and tumor progression，提出了高脂飲食驅動的癌症轉移新機制。研究發現CD36 的表達受到 AMPK 和 p38 MAPK 激酶的嚴格調控，而櫚醯化的 CD36 能夠感知脂質飽和度，促進單不飽和脂肪酸的攝取，進而驅動高脂飲食時的乳腺癌轉移。為癌症轉移的預防和治療提供新的思路^[2]（文末 p38 磷酸化抗體免費試用）。

一

MAPK 家族簡介

癌症的發生發展或轉移與多種激酶信號通路有關。上述研究中的 p38 激酶屬於 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）家族。MAPK 信號通路調節與癌症發展相關的一系列細胞過程，包括增殖、分化、凋亡、炎症和免疫等。MAPK 信號傳導異常可能導致細胞增殖過度或失調，以及對細胞凋亡的抵抗。p38 連同 ERK，JNK 被認為是致癌中發揮作用的三大 MAPK。

二

p38 MAPK：信號轉導樞紐

p38 MAPK 最初被確定為一種磷酸化不同轉錄因子的應激反應蛋白激酶。激酶結構域中部存在保守序列 TGY，其中 180 位蘇氨酸 T（p38γ 為 183 位）及 182 位酪氨酸 Y（p38γ 為 185 位）可被 MKK3/4、TAK1 等磷酸化。被活化磷酸化後啟動下游一系列信號轉導，並差異性改變下游多種蛋白的活性狀態，如轉錄因子，細胞骨架蛋白，胞質蛋白和其它激酶等，其中激酶 MAPKAPK2 是典型的 p38 MAPK 激酶底物。p38 MAPK 的激活也可直接影響基因的轉錄，如 ATF1,2 和 SAP1 等。此外，p38 MAPK 激酶的另外一個重要靶點是腫瘤抑制蛋白 p53，其激活受到 p38 的正調控。因此，p38 MAPK 信號通路對細胞生理代謝和機體穩態的維持至關重要。p38 信號通路的失調，尤其是 p38γ，與癌症的發展、轉移、自噬和腫瘤微環境等密切相關。

圖 1. p38 MAPK 家族分佈。p38 MARK 家族包括四個亞型：p38α（MAPK14）、p38β（MAPK11）、p38γ（MAPK12）和 p38δ（MAPK13），整體序列同源性 > 60%，激酶域內的同一性 > 90%。在各種組織中以不同的亞型普遍表達。p38α 在幾乎所有類型細胞中表達，而 p38β 主要在腦組織中表達，p38γ 主要在骨骼肌中表達，p38δ 主要在腎等組織中表達^[3]。

三

p38 MAPK：癌症治療靶點

在不同的癌症、癌症的不同階段中，p38 扮演者不同的角色。在癌症早期，有研究表明 p38 能夠通過調控細胞週期、細胞凋亡抑制癌症。而在癌症晚期，部分研究表明 p38 能夠增強腫瘤遷移能力，增強抗腫瘤藥的耐藥性。這種多變的表現可能是由於 p38 能夠調控大量不同底物（p38 的底物超過兩百種），不同信號通路之間又存在著複雜的 crosstalk。越來越多研究表明 p38 可作為癌症的治療靶點。抑制 p38γ 的表達，可以阻止裸鼠體內食管鱗狀細胞癌（ESCC）進展；ERK1/2 和 p38 激酶與胃癌耐藥性增強有關；p38γ 也可作為結直腸癌和肝癌的治療靶點^[4-5]。有研究顯示靶向失活 p38α 可作為輔助治療抑制黑色素瘤的肺轉移^[6]。

圖 2. P38 在腫瘤進程中的雙面性^[4]

目前關於p38的藥物研發主要集中在小分子抑制中，但目前尚無成功藥物，一個重要的原因就是對於p38的複雜調控了解尚少。因此加深對p38的了解，尤其是磷酸化動態調控十分必要。p38磷酸化的有效檢測成為研究的重中之重！

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為了助力研究，義翹神州現在為廣大研究者提供 p38 磷酸化抗體。義翹神州的磷酸化單抗通過自有的兔單 B 流式分選技術製備，義翹神州的磷酸化抗體經過多種手段驗證特異性、應用廣泛。此外，兔單克隆抗體有效保證了抗體的批間差、穩定性。

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展示資料：

WB 應用（多肽競爭特異性驗證）

圖 3. Western blot analysis of extracts from serum-starved NIH-3T3, untreated (line A); treated with UV (30 min), without peptide (line B) or antigen-specific phosphopeptide (line C) or antigen-specific peptide (line D) using Phospho-p38 MAPK (Thr180, Tyr182) rabbit monoclonal Antibody (Cat# 110435-R0004) at 1:1000 dilution.

IHC 應用（磷酸酶特異性驗證）

圖 4. Immunohistochemical analysis of paraffin-embedded human carcinoma of sigmoid tissue,untreated (left) or lambda phosphatase-treated (right), using Recombinant Phospho-p38 MAPK (Thr180-Tyr182) Antibody, Rabbit Monoclonal (Cat# 110435-R0004) at 1:500 dilution.

IF 應用（磷酸酶特異性驗證）

圖 5. Immunofluorescence staining of Phospho-p38 MAPK (Thr180, Tyr182) in serum-starved NIH-3T3 cells, untreated (left), treated with UV (30mins) (middle) or treated with UV (30mins) and lambda phosphatase (right). Cells were fixed with 4% PFA, permeabilzed with 0.1% Triton X-100 in PBS, blocked with 10% serum, and incubated with rabbit anti-Mouse Phospho-p38 MAPK (Thr180, Tyr182) monoclonal antibody (dilution ratio 1:60) at 4℃ overnight. Then cells were stained with the Alexa Fluor®488-conjugated Goat Anti-rabbit IgG secondary antibody (green). Positive staining was mainly localized to Nucleus.

穩定性測試（加速實驗）

圖 6. Recombinant Phospho-p38 MAPK (Thr180, Tyr182) Antibody, Rabbit Monoclonal (Cat: 110435-R0004) was placed in 25℃ for 8 days, in 25℃ for 16 days, in 37℃ for 3.5 days, in 37℃ for 7 days respectively. The cell lysates were serum-starved NIH-3T3, untreated or treated with UV (30 min). The antibody after accelerated by different temperature still showed significant specificity.

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內容策劃：王丹琦

內容審核：周育紅

題圖來源：圖蟲創意

參考文獻：

[1]. Recalde M, Pistillo A, Davila-Batista V, et al. Longitudinal body mass index and cancer risk: a cohort study of 2.6 million Catalan adults. Nat Commun. 2023 Jun 30;14(1):3816. doi: 10.1038/s41467-023-39282-y.

[2]. Terry AR, Nogueira V, Rho H, et al. CD36 maintains lipid homeostasis via selective uptake of monounsaturated fatty acids during matrix detachment and tumor progression. Cell Metab. 2023 Nov 7;35(11):2060-2076.e9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.012.

[3]. García-Hernández, L., García-Ortega, M. B., Ruiz-Alcalá, G., Carrillo, E., Marchal, J. A., & García, M. (2021). The p38 MAPK Components and Modulators as Biomarkers and Molecular Targets in Cancer. Int J Mol Sci, 23(1). https://doi.org/10.3390/ijms23010370

[4]. Martínez-Limón, A., Joaquin, M., Caballero, M., Posas, F., & de Nadal, E. (2020). The p38 Pathway: From Biology to Cancer Therapy. Int J Mol Sci, 21(6). https://doi.org/10.3390/ijms21061913

[5]. Thuy Phan, et al. P38 kinase in gastrointestinal cancers. Cancer Gene Therapy (2023)

[6]. Gui J, Zahedi F, Ortiz A, et al. Activation of p38α stress-activated protein kinase drives the formation of the pre-metastatic niche in the lungs. Nat Cancer. 2020 Jun;1(6):603-619. doi: 10.1038/s43018-020-0064-0.