2016 年，發現「細胞自噬」機制的科學家大隅良典摘得了諾貝爾生理學或醫學獎。自噬（autophagy），即「把自己吃掉」，是細胞分解自身組成部分以便循環利用的生理過程，在真核生物中普遍存在。藉助自噬作用，細胞通過多個步驟回收或處理細胞內的蛋白質、受損的 DNA 和 RNA 分子、細胞器等，從而可獲得合成新蛋白和構建細胞器的原料。
大隅良典教授與同事們的一系列工作不僅首次在酵母細胞中詳細描述了自噬現象，還首次鑑定出了自噬作用需要的關鍵基因：自噬相關基因ATG1。此後，研究人員陸續找到了 30 多個ATG基因，和自噬有關的信號通路得以被闡明。
近年來，隨著對自噬作用的更深入理解，科學家們發現自噬是衰老以及衰老相關疾病——包括腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病等的關鍵參與者，也逐漸揭示單個 ATG 基因的功能及其在疾病和生理過程中的作用，多個自噬基因被看作延長生物壽命的潛在靶點。
目前任職於巴克老齡化研究所（Buck Institute）的 Malene Hansen 教授多年來也在研究ATG基因，尤其是在神經元中起作用的ATG，因為這類細胞在神經退行性疾病中首當其衝受損死亡。為此，她和合作者在秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）身上展開實驗，這種透明小蠕蟲的神經系統一目瞭然，經常用於研究衰老。
當他們逐一抑制線蟲神經元中的ATG基因後，卻發現了自噬基因的新功能。近日，研究團隊在《自然》子刊Nature Aging發表了他們的結果。
根據已闡明的自噬過程，需要被處理的蛋白質、細胞膜等「待回收垃圾」，會被隔離在有膜的囊泡中，形成自噬體，然後輸送到溶酶體那裡進行降解。但新研究發現，形成自噬體不是自噬基因起作用的唯一方式。
研究人員發現，在自噬體形成早期階段起作用的一些 Atg 蛋白被抑制後，會導致線蟲壽命延長。這不免令人好奇：難以形成自噬體的情況下，動物是怎麼處理那些待回收垃圾的呢？
亨廷頓病是一種神經退行性疾病，由於過長的多聚谷氨醯胺（polyQ）蛋白會異常聚集在神經元內，形成有害的蛋白質沉積，導致細胞死亡。以此為模型，研究人員進一步探索了在缺少特定 ATG 基因時，線蟲會如何處理應丟棄的蛋白質聚集體。
結果他們發現，在不依賴自噬體形成的情況下，神經元細胞內會形成另一種大囊泡 Exophers，它們就像大垃圾袋一樣裝著 PolyQ 蛋白聚集體，將其「擠」出細胞。這種「大垃圾袋」是 2017 年剛被發現的，研究人員推測，在神經元內細胞太多或是正常的回收機制被破壞時，「大垃圾袋」就派上了用場。
由於 Exophers 的形成讓神經元中的致病蛋白質大大減少，線蟲不僅神經元更健康，整體壽命也隨著延長。
在這個過程中，研究人員還確認了有一個 ATG 基因，即線蟲的atg-16.2對於 Exophers 的形成是不可或缺的。當這個基因被抑制時，線蟲無法形成 Exophers、丟棄 PolyQ 蛋白聚集體，也就無法延長壽命。
研究作者推測，atg-16.2 編碼的蛋白質在衰老過程中起著過去未被發現的作用。「如果我們發現的機制在其他生物體中是保守的，我們推測它在衰老中發揮的作用可能比以前所理解的更廣泛，並可能提供一種延長壽命的方法。」Hansen 教授指出。
參考資料：
[1] Yongzhi Yang et al., (2024) Autophagy protein ATG-16.2 and its WD40 domain mediate the beneficial effects of inhibiting early-acting autophagy genes in C. elegans neurons. Nature Aging Doi: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1
[2] New roles for autophagy genes in cellular waste management and aging. Retrieved Jan. 5, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1030052