本文作者：雲也

溫州醫科大學附屬第二醫院兒童風溼科鄭雯潔主任看著病歷：眼前表情怯生生的，走路慢慢地、一跛一跛的思思，已經 11 歲了。

但瘦小的她，看上去像個六七歲的孩子。

思思（右）治療前與同齡人對比

從學會走路起，思思就在忍受無盡的疼痛——反反覆覆無休無止的關節腫痛，讓她不僅不能跑步，連起身、走路都非常困難。

雖然病情嚴重也罕見，但鄭主任頭疼的並不是診斷。

「臨床上並不難確診。但棘手的是，有了臨床診斷也不能治好她，她依然要忍受這種折磨。」

有臨床診斷，卻找不到真正病因？

根據思思的症狀：隱性多部位骨骼疼痛和侷限性壓痛，疼痛夜間加劇；病灶局部有腫脹和發熱，但是體格檢查並無明顯的陽性特徵……

從核磁共振的檢查結果看，思思的多個關節出現炎症和破壞，驗血報告也表明血清中存在較高水平的炎症因子。

尤其是 10 年來反覆發作，新的病灶可能發生在原病灶的部位，也有新發的，伴隨有低熱、體重減輕。鄭主任很快據此，給思思下了臨床診斷：

慢性複發性多灶性骨髓炎（Chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO）。

炎症通常是機體在遇到感染的風險下觸發的免疫保護。但自身炎症性疾病由於患者自身的基因發生了突變，導致在沒有感染的情況下，免疫系統自動激活，自發產生了炎症，有時病情十分凶險甚至危及生命。

CRMO 就是一種發生於兒童的無菌性慢性炎性疾病，主要累及骨骼。當前全球報道病例僅略多於 500 例，但一般認為本病很有可能漏診和漏報，因為大眾和學界對其認識不足、缺少經過驗證的診斷標準，同時太多國家沒有條件收集資料。

患者的病灶部位的放射學檢查結果，包括股骨遠端和脛骨近端硬化邊緣的溶骨性病變，伴有輕度骨膜反應（箭頭），股骨遠端和脛近端幹骺端病變（星號）（上圖）和橈骨遠端硬化邊緣的溶解性病變（箭頭）（下圖），引自 Wang et al., 2023, Immunity 56, 1485–1501

大量資料顯示，即使以目前最最佳化管理方案治療，該病也有半數患者殘留後遺症損害，包括慢性疼痛、骨骼畸形、肢體不等長等。軀體上遺留的畸形外觀，會對患者的精神心理產生很大影響。

臨床診斷有了，鄭主任隨即根據 CRMO 的遺傳特徵，為思思進行了遺傳測序檢查，期待能夠真正找出病因、解決根本問題。

但返回的遺傳測序陰性診斷報告，讓後續的治療一下陷入了困境——致病基因找不到，那就無法治癒。

在 CRMO 的治療上，目前國內外並沒有一致的治療標準，也缺乏隨機對照實驗的療效研究。

在沒有找到致病基因位點、對因下藥的情況下，治療 CRMO 的主要目標只能是緩解臨床症狀，治法和其他無菌炎症類疾病無異。

第一種就是非甾體抗炎藥物（NSAIDs），也就是目前 CRMO 的一線治療藥物。幾乎所有 NSAIDs，如吲哚美辛、萘普生等等，對 CRMO 患者均有療效，但同時研究表明，NSAIDs 不是累及脊椎骨或有關節炎的 CRMO 患者治療的最佳選擇——思思就是這類患者。

二磷酸鹽類，是可供選擇的另一種主要治療藥物，取其能抑制破骨細胞的骨吸收作用來保護患者的骨骼。但應用此類藥物，都是套用成骨不全症的方法來治 CRMO。

一方面，劑量、給藥間隔時間都還不明確，另一方面有文獻報道停藥 8 年之久後，在患者尿液中竟檢驗出二磷酸鹽的代謝終產物，應用此類藥物治療青少年 CRMO 的長期副作用需要更深一步的探索研究。

另外，腫瘤壞死因子-α 拮抗劑、糖皮質激素也可緩解患者的病情，但是因糖皮質激素藥理學特徵，限制了其劑量和持續時間，且青少年患者更應慎重考慮長期使用糖皮質激素治療，會給患兒生長帶來的不良副反應。

而且即便症狀緩解，CRMO 復發概率依然相當高。

思思還這麼小，就不能治好了嗎？

就因為思思反覆的症狀和找不到致病基因陷入困惑之時，鄭主任突然想到了一個「救星」：3 年前在學術會議上結識的浙江大學生命科學研究院研究員，周青教授，他的實驗室面對這樣的「陰性病例」有著更為豐富的經驗。

思思的病情和測序報告，就這樣發送到了浙大的實驗室。

該如何給「狂飆」的免疫系統踩下剎車？

思思的基因檢測報告是陰性的，很可能就是攜帶了未知的突變基因——尚未在人類的疾病資訊庫裡「備案」。

拿到了思思的全外顯子組測序報告，周青實驗室、浙江大學良渚實驗室俞曉敏課題組聯合開展研究，根據詳盡的測序結果，對每一個出現罕見變異的位點，進行更細緻的篩查分析。

隨後團隊發現，思思的IL1R1基因上攜帶了一個新發突變。而這個位點，讓人覺得分外「面熟」。

美國國立衛生研究院曾發現一種類似疾病，命名為白細胞介素-1 受體拮抗劑缺陷病（DIRA），他們在患者身上鑑定出致病基因IL1RN缺陷，並最終成功治癒。

IL-1R1與 IL-1RN 可以說是「一根繩上的螞蚱」，處於相同白細胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）信號通路上，這條通路是機體調控炎症和免疫反應的關鍵之一。

IL-1 和它的受體 IL-1R1 相互作用，將會激活免疫細胞和炎症反應。而IL1RN基因編碼的 IL-1Ra 是 IL-1R1 信號通路的拮抗因子，與 IL-1α/β 競爭性結合 IL-1R1，負向調控這條炎症通路。

IL-1 信號通路（圖片由周青實驗室創作，使用需經過作者同意）

而且思思的症狀，恰與報道中的這位 DIRA 患者類似。這些資訊強烈地提示，王俊博士找到的這個 IL1R1，是藏在思思體內重要嫌犯。

為了確定這個突變的致病性，團隊裡的王宇沙博士對這個突變展開了一系列的功能研究和分析。

研究人員檢測了思思的基因突變位點並進行了一系列體外實驗研究

經歷了幾個月的探索嘗試，針對突變 IL-1R1 的體外研究終於有了發現。

如果我們把 IL-1R1 在體內驅動炎症比作開車，那麼 IL-1α/β 控制著「油門」 ，而 IL-1Ra 控制著「剎車」。

如果它踩向「油門」，炎症反應就激活；踩向「剎車」，炎症反應就抑制。

而在思思身體裡，IL-1R1 的關鍵位點 K131 發生突變，而這個位點恰好處於 IL-1R1 踩「剎車」的「腳」上——原本攜帶正電荷的賴氨酸，突變為帶負電的穀氨酸，讓電荷逆轉，踩不下「剎車」。

IL-1R1 中突變位點的正電荷屬性對其與 IL-1Ra 的相互作用至關重要

於是，只有油門沒有剎車，炎症就一路狂飆，血清中高濃度的炎症因子進一步促進了破骨細胞的分化，導致關節處的骨溶解，造成骨髓炎和多處關節炎的反覆發作。

不僅治好了，還做出了新藥

研究團隊將這種由 IL-1R1 突變導致的新型自身炎症性疾病，命名為 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。

元兇確認，無疑給思思的病情帶來了轉機。

將最新研究出來的致病機制和治療方案上報後，經過多輪專家論證、醫院倫理委員會的批准和思思父母的知情同意，研究人員將靶向 IL-1β 的卡那單抗（canakinumab）注射到思思體內。

接受靶向 IL-1 治療後，思思的病情迅速好轉：

她的骨髓炎減輕了，關節腫痛明顯緩解，生活狀態和健康人無異。治療之前因膝關節疼痛而難以正常行走的她，在治療後身高也開始明顯增長。

接受卡那單抗治療後的思思各項檢測均趨於正常

但對於思思的治療，卻遠不是研究團隊的終點。

目前，有三類針對 IL-1 信號通路過度激活的治療藥物：阿那白滯素（Anakinra）、卡那單抗（Canakinumab）和利那西普（Rilonacept）。

思思使用的 Canakinumab（卡那單抗）是一種人源單克隆抗體，與人白細胞介素-1β（IL-1β）具有高親和力和選擇性結合，並通過阻斷其與受體的相互作用來中和 IL-1β 的活性。但仍然不完美的問題在於，它無法結合抑制 IL-1α。

利那西普是由 IL-1R1 和 IL-1RAP 蛋白片段改造的融合蛋白，可以像一個「陷阱」一樣捕獲「油門」——IL-1α 和 IL-1β 而發揮作用。但該藥依然並非完美，還存在問題：

野生型的 IL-1R1 不僅鎖油門，也無差別結合 IL-1Ra，影響剎車，這樣就會中和病人體內發揮抑炎作用的「剎車」，自身本來有的剎車被限制了，也就降低了抑制炎症通路的最終效果。

受 LIRSA 的啟發，研究團隊將 IL-1R1上的 K131E 突變引入利那西普，阻斷「陷阱」對於「剎車」的捕獲。

突變的致病機制和藥物作用機制示意

這一設計，讓利那西普限制自身剎車的短板被有效解決，在分子層面更為精準，對抑制 IL-1α 和 IL-1β 導致的炎症效果明顯提升。

相關論文今年已以Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design為題發在上Immunity（IF 32.4）。

創新設計後的藥物取名為 Rilabnacept（利來西普），一系列的體外實驗和動物實驗也證明：在同等給藥量時，相比此前已用於臨床的前述藥物，利來西普能產生更好的治療效果。

這個從一個給思思帶來病痛的基因突變裡脫胎而出的藥物，極有可能在不久的將來，就能開始讓更多患者獲得有效治療。

特別緻謝：感謝浙江大學生命科學研究院周青研究員團隊博士後 王宇沙、王俊 對本文的重要貢獻

策劃：雲也 | 監製：gyouza、carollero

題圖及插圖來源：研究團隊提供