晝夜節律是生物體在24小時週期內所經歷的生理、心理和行為上的變化。在肝臟中，晝夜節律在維持器官穩態中起到了重要作用。
現在，在一項新發表於《科學進展》雜誌的研究中，一組研究人員通過使用基於人類捐贈的細胞而培養的微小的工程肝臟，發現許多參與藥物代謝的基因都受到晝夜節律的控制。這些晝夜差異會影響藥物的用量以及這些藥物被身體分解的效率。
基因的晝夜週期
據估計，大約50%的人類基因都遵循晝夜週期，其中有許多都是肝臟中的活躍基因。然而，探索晝夜節律週期會如何影響肝功能，卻一直是件困難的事。這是因為，許多這些基因在小鼠（常用於這類研究的實驗室模型動物）體內與在人類身上並不相同。
麻省理工學院的生物工程師Sangeeta Bhatia教授是新研究的通訊作者之一。在此前，她的實驗室就已經通過使用來自人類捐贈者的肝細胞，培養出了許多微型的工程肝臟。
Bmal1是一種生物鐘基因，它能調節多種基因的循環表達，使肝細胞產生同步的晝夜節律振盪。在實驗中，研究人員發現了能支持Bmal1的晝夜節律表達的培養條件。然後，他們在48小時內，每隔3小時對這些細胞中的基因表達進行測量，進而識別出了300多個以波的形式表達（遵循生物鐘）的肝臟基因。
這300多個基因中包括了許多參與了多種功能的基因，如藥物代謝、葡萄糖和脂質代謝，以及一些免疫過程等。這些基因主要可以分為兩組，約70%的基因可以同時達到峰值，當它們處於峰值時，剩下的約30%的基因則處於最低點。
一旦這些工程肝臟建立了這樣的晝夜節律週期，研究人員就可以利用它們來探索晝夜節律週期會如何影響肝功能。
首先，他們研究了藥物代謝在一天中的不同時間會有什麼變化。被用於觀測的藥物有兩種：對乙醯氨基酚（泰諾）和阿託伐他汀（立普妥，一種用於治療高膽固醇的藥物）。這兩種藥物都是由一種名為CYP3A4的酶代謝的，這種酶有一個晝夜週期。
當泰諾在肝臟中被分解時，一小部分藥物會轉化為一種被稱為NAPQI的有毒副產物。研究人員發現，根據服用藥物的時間不同，NAPQI的產生量最多可以出現50%的差異。另外，在一天中的某些時間，立普妥會產生更高的毒性。
易感性的差異
此外，由於許多表現出晝夜節律行為的肝臟基因都與炎症等免疫應答有關，因此研究人員想知道，對各種感染源的易感性，是否也受到一天中的不同時間影響。
為了解答這個問題，他們在晝夜週期的不同時間點，將這些工程肝臟暴露在惡性瘧原蟲（一種會導致瘧疾的寄生蟲）下。結果顯示，在一天中的某些時間與這些寄生蟲接觸後，肝臟會更容易受到感染。
換言之，炎症信號在一天中的某些時候會比其他時候強得多。這意味著注入肝炎病毒或導致瘧疾的寄生蟲等病毒，可能在一天中的某些時間更容易在肝臟中紮根。
研究人員表示，之所以會出現這種情況，是由於一些有助於抑制感染的、被稱為干擾素誘導基因的基因表達，存在週期性變化。
更多的研究
現在，研究人員正在利用這些週期來研究通常難以在工程肝臟中建立的感染，包括由惡性瘧原蟲之外的其他寄生蟲引起的瘧疾感染。
與此同時，由於大約50%的藥物處理都與上文提到的CYP3A4有關。所以研究人員計劃用這些肝臟模型來測試更多的藥物。比如，他們現在正在分析一種被認為可能受到晝夜週期影響的抗癌藥物。此外，他們還希望調查這種情況是否也適用於治療疼痛的藥物。
#創作團隊：
編譯：糖獸
排版：雯雯
#參考來源：
https://news.mit.edu/2024/circadian-rhythms-can-influence-drugs-effectiveness-0424
#圖片來源：
封面圖&首圖：Daniele Levis Pelusi / Unsplash